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化学所在仿生伯胺催化高效构建手性季碳中心方面取得系列重要进展

时间:2016年3月14日 作者:本站原创 浏览:
 

手性季碳中心广泛存在于药物、天然产物等生物活性化合物中, 在生物医学、药学领域具有重要地位,其合成一直是不对称催化领域的研究热点和难点,具有极大挑战性。最近,化学所分子识别与功能重点实验室研究人员依托仿生催化理念,开发了系列伯胺催化的高效不对称反应,实现了多种手性季碳中心的构筑(图1)。为手性医药中间体、生物活性分子的便捷合成提供了新的策略。 

手性是指物体与其镜像不能重合的一种现象,其广泛存在于自然界中,大至天体物理,小至有机分子均存在手性现象。对于有机化合物来说,当饱和碳原子上四个基团均不相同时,它就具有手性。当碳上四个基团均不相同且均不为氢时,该碳原子则称为手性季碳原子。人工合成手性季碳中心是一件非常具有挑战性的工作,然而生物体内酶催化合成手性季碳中心却较为容易,这得益于酶催化中高效的底物活化方式、合适的反应空腔和酶催化中多重弱相互作用的协同作用。受酶催化机制的启发,研究人员开发了仿酶的手性伯叔二胺催化剂,并系统研究了其催化合成手性季碳中心的潜力。研究发现,对于α位含有取代基的β-酮酯或1,3-二酮类化合物,手性伯叔二胺可以通过形成烯胺中间体实现其高效活化。进而可以发生系列亲核反应构建季碳中心。例如,在与金属铜的协同作用下,手性伯叔二胺催化剂可以催化α-取代β-酮酯类化合物的不对称氧化胺化反应,构筑含氮原子的手性季碳中心,该类化合物可以通过简单转化得到重要的医药中间体季碳氨基酸(图2)。该工作被德国应用化学选为VIP文章(Angew. Chem. Int. Ed., 201453, 4149-4153),并被同行撰文评述为“绿色胺化反应”,是“强有力的手性合成策略”(ChemCatChem, 2014, 6, 1863) 

 

    当手性伯叔二胺与光敏催化剂协同作用时,则可以实现该类化合物的不对称自由基烷基化反应,从而可以构筑极具挑战性的手性全碳取代季碳中心。值得注意的是,当底物采用α-取代-β-酮酰胺时,在该条件下可以一步构筑含两个季碳中心的螺环化合物,该类物质同样具有诱人的药物活性。该工作被JACS选为封面文章进行报道 (J. Am. Chem. Soc., 2014,136, 14642-14645),并被JACS spotlight点评为“简单且强力的不对称烷基化手段,在解决药物和天然产物化学所面临的挑战问题方面极具潜力” JACS spotlight, 2014, 136, 14627)。 

 

    当手性伯叔二胺与过渡金属钯催化协同作用时,α-取代-β-酮酯类化合物可以与烯丙醇类化合物发生不对称烯丙基化反应,可得到含不饱和双键的全碳取代链状手性季碳中心,进一步丰富了该类化合物的转化潜力和应用前景(图4Angew. Chem. Int. Ed., 201554, 12645-12648)。 

    此外,通过手性伯叔二胺催化还可以直接构筑α-位含氮、氧等原子的手性季碳中心,通过Robinson环合反应,还可以直接构筑六元环或六元并环类手性季碳化合物,这些手性物质在药物合成中均具有重要应用价值。同时该课题组还进一步发展了氧化还原调控的手性伯叔二胺催化剂,同样取得了较好的催化活性(Angew. Chem. Int. Ed., 201554, 5210-5213.)。鉴于该类仿生伯胺催化剂在构筑手性季碳中心方面优异的催化性能和广泛的应用前景,Rodriguez等人专文评述了该系列报道(ChemCatChem 2015, 7, 1263),认为“该催化策略为构筑手性季碳中心提供了高效和高立体选择性的新途径,并开启了不对称催化领域具有重要影响的新机遇”。近期,该课题组还受Acc. Chem. Res.编委邀请撰写了仿生伯胺催化的相关综述(Acc. Chem. Res., 201548 986-997.),系统总结了该方面的研究进展(图5)。